Đức Piô II sinh ngày 18-10-1450 tại Pienza, tỉnh Sienna miền Toscani, nước Ý tên thật là Eneas Sylviô Piccolomini. Trước khi được bầu làm Giáo hoàng, ngài đã từng tham dự Mật nghị bầu Giáo hoàng giả và đã ngả theo nhóm ly khai với ngụy Giáo hoàng Fêlix V và là cố vấn cho Fêlix V. Trong thời gian này, ngài được nhóm ly giáo bổ nhiệm làm khâm sứ tại Rôma. Ở Rôma ngài đã nhận ra những sai lầm, công khai xưng thú tội lỗi và bắt đầu đời sống theo phẩm trật chính thức của Giáo hội. Thăng tiến rất nhanh qua các chức vụ như Giám mục Triesta năm 1447, Giám mục Sienna năm 1449, Hồng y năm 1456 và được bầu chọn làm Giáo hoàng ngày 19-8-1458, đăng quang ngày 3-9-1458. Ngài đã phong hiển thánh cho thánh Catarina thành Sienna. Ngài ra sức canh tân Giáo hội đã được các đấng tiền nhiệm khởi sự, nhưng gặp nhiều chống đối từ phía các Hồng y.
Là người theo chủ thuyết nhân bản (humanisme), ngài quý trọng các giá trị văn hóa và nghệ thuật theo trường phái của thời Phục Hưng Ý vào thế kỷ XV (Renaissance), qua đó ngài đã trùng tu ngôi làng Côrisgnatô cổ xưa của mình trở nên thành phố Pienza. Là người thông thái, ngài đã để lại nhiều tác phẩm có giá trị về lịch sử, đặc biệt là quyển Historia Bohemica, quyển Tự truyện được trình bày theo hình thức sử biên niên và một số lớn thư từ v.v. Ngài kêu gọi một liên minh giữa vua Louis XI của Pháp, bá tước Bourgogne, vua Philippe III le Bon, của Hungarie và Venisia để chuẩn bị cho cuộc Thập Tự Chinh mới chống lại quân Thổ Nhĩ Kỳ, nhưng công việc chưa thành sự thì ngài qua đời ngày 14-8-1464.
