Đức Thêôđôriô sinh tại Giêrusalem, nhưng là người gốc Hy Lạp, được bầu làm Giáo hoàng ngày 24-11-642. Khởi đầu giáo triều của ngài, vị giám quản tại Ravenna là Isaac, ủng hộ ngài vì nghĩ rằng ngài là người đồng minh cùng theo thuyết Nhất ý, nhưng ngài chống lại Lạc thuyết ấy và lên án vị giám quản Isaac. Ngài cũng lên án cả hai vị thượng phụ thành Constantinôpôli là Pierre và Pirrô. Thượng phụ Pirrô, đã từng bị bãi chức bởi hoàng đế Héracliô I, lên đường đi Rôma với mục đích tìm kiếm sự ủng hộ của ngài, nhưng sau đó lại đổi ý, trở về với lạc thuyết ấy bằng cách thân thiện lại với Constantinôpôli. Hoàng đế Constantin II cảm thấy chán ngán về những chuyện này, nên đã quyết định hủy bỏ “chỉ dụ đức tin” (Echtèse), vì đây là đầu mối của mọi chuyện tranh cãi. Hoàng đế bèn ban hành một chỉ dụ mới, bản Typos cấm tất cả mọi người, kể cả Đức Giáo hoàng, tham luận các vấn đề thần học liên quan tới thuyết Lưỡng ý và Nhất ý về hai bản thể của Chúa Kitô. Mỗi người có thể tùy tiện suy nghĩ nhưng không được tranh cãi. Tuy nhiên chỉ dụ này không làm lắng dịu vấn đề, trái lại càng khuấy động bất đồng và không giải quyết được gì. Cho tới khi chết, ngài vẫn chưa kịp nhìn tới bản chỉ dụ Typos này. Ngài qua đời ngày 14-5-649.
